Каменецкий Борис александрович

HLA: всех ли спасет генетический тест?

Скорее всего, многим приходилось слышать про анализы под названием HLA-типирование. Этот анализ может быть назначен разными специалистами людям разного возраста. Например, такое исследование мог назначить врач ребенку с подозрением на целиакию, а такое подозрение может вызвать любой ребенок (а иногда и взрослый) с проблемами пищеварения. Людям, страдающим аутоиммунными заболеваниями, тоже могут назначить типирование. А еще среди знающих об этом исследовании оказываются супружеские пары, столкнувшиеся с какой-то репродуктивной проблемой.

То есть едва ли не каждый может получить рекомендацию сделать HLA-типирование. Потенциальная целевая аудитория для анализа огромна и исследование можно отнести к категории «модных». Но должно ли так быть? Нужен ли этот анализ всем, кого на него направляют? И что делать с результатом?

Немного теории

Главный комплекс гистосовместимости (MHC – major histocompatibility complex) человека назван HLA (human leucocyte antigens). Открыт этот комплекс антигенов был при изучении свойств лейкоцитов, именно этим объясняется происхождение термина HLA – антигены лейкоцитов человека. Открытие сделал Ж. Доссе в 1952 году, и уже очень скоро стало понятно, что HLA определяет не только иммунологические свойства лейкоцитов, но и других клеток.

Антигены HLA-комплекса представлены тремя классами, в основном исследованию подлежат первый (I класс: HLA-A, HLA-B, HLA-C) и второй (II класс: DR, DP, DQ). Класс III относится к некоторым компонентам системы комплемента – это разновидность неспецифической иммунной защиты организма, находится в основном в плазме крови, а не на поверхности клеток. Антигены HLA-комплекса – это белки со сложной структурой, состоящие из нескольких «альфа» и «бета» доменов (то есть, отдельных частей), а каждый домен кодируется своим вариантом гена (то есть, аллелем).

Для любого белка человека существует больше двух вариантов (аллелей) одного и того же гена. Это свойство называется полиморфизм, который, собственно, обеспечивает индивидуальность каждого из нас. И вот что интересно: ни одна другая генетическая система человека не обладает таким уровнем полиморфности, то есть, разнообразия аллелей, как HLA-система. Так, I класс антигенов кодируется тремя генами (HLA-A, HLA-B, HLA-C), для которых известно от 27 для гена С до 71 для гена В аллельных форм. Для антигенов класса II вариаций еще больше, поскольку больше самих генов (DRα, DRβ, DPα, DPβ, DQα, DQβ) и практически для каждого существуют десятки аллельных вариаций.

Вспомним, что каждый человек получает один аллель от мамы, а второй от папы, что еще больше увеличивает вариативность сочетания аллелей. При попытке подсчитать общее возможное число комбинаций последовательностей HLA-комплекса получается число более триллиона! И это если учитывать только известные на сегодня аллели, хотя продолжают описывать новые. То есть, практически невозможно повстречать людей, которые были бы идентичны по генам HLA-комплекса, за исключением генетически идентичных монозиготных близнецов.

Такое генетическое разнообразие главного комплекса гистосовместимости – плохая новость для трансплантологов и людей, нуждающихся в трансплантации органов. Антигены HLA-комплекса призваны оберегать от чужеродных белков. Безусловно, для успеха переноса органа от одного человека другому HLA-типирование жизненно необходимо. Установили, что более важны для этой процедуры антигены I класса, поскольку именно они находятся на поверхности практически всех клеток. Чем больше совпадений между аллелями донора и реципиента, тем выше вероятность успешной трансплантации.

Открытие HLA-комплекса дало сильный толчок для успешного развития трансплантологии. И, как это часто бывает после удачных открытий, дало соблазнительную надежду на то, что найден ключик если не к решению всех проблем со здоровьем человечества, то к многим из них. Ведь комплекс антигенов большой и отвечает за все иммунологические реакции, а иммунологические реакции задействованы практически во всем.

Начался расцвет иммунологии, гипотезы, теории и исследования продуцировались в огромном количестве. Казалось, что вся медицина должна быть сведена к иммунологии. Скажу сразу, после многолетних исследований большинство этих грандиозных идей не оправдались, и от них пришлось отказаться. Но это там, где медицина основана на доказательствах, а иммунологи занимаются очень узким спектром вопросов. Подавляющее большинство людей не нуждаются во внимании иммунологов и иммунологических исследованиях. Но на наших просторах все еще процветают грандиозные гипотезы и доказанные факты игнорируются.

HLA и бесплодие

Особенно популярно HLA-типирование в контексте «иммунологического бесплодия». Это и не удивительно, вопрос репродуктивной функции, реализации себя как родителя – очень важный и всегда глубоко эмоциональный. А значит, можно легко сыграть (и заработать) на этом. Есть данные, что от 10 до 36% беременностей прерываются спонтанно на ранних сроках у здоровых женщин в возрасте до 35 лет и после 42 соответственно. Если же беременность после ЭКО, то вероятность неудач еще выше. То есть, если прервалась одна или даже две подряд беременности, вне зависимости от их происхождения, – это не повод искать проблему. Тем более, это не повод говорить о «несовместимости» супругов.

Каково же происхождение этой теории? Исследования на экспериментальных животных в 60-х годах показали, что при спаривании сперматозоиды чаще соединяются с яйцеклеткой при выраженных различиях аллелей генов тканевой совместимости (HLA). В 70-х было обнаружено наличие антигенов HLA на поверхности сперматозоидов человека. Возникло предположение, что часть прервавшихся беременностей у человека связана с близкой гистосовместимостью супругов и были предложены терапевтические методы иммуномодуляции. Наиболее популярным подходом было переливание отмытых лимфоцитов мужа или донора до предполагаемой беременности или же, как вариант пассивной иммунизации, – внутривенное введение иммунноглобулинов (IVIG) в течение беременности.

На протяжении нескольких десятилетий европейские и американские врачи не просто следовали этим теориям, но обобщали свои результаты согласно правилам клинических исследований. Крупнейший мета-анализ 90-х годов (Ober C, et al. 1999) расставил все точки над i: это исследование включало 183 пациентки, было рандомизированным, проспективным, двойным слепым и многоцентровым (все условия достоверности!). Результат оказался потрясающим – в группе контроля, т.е. там где женщинам вводилось плацебо, эффективность “лечения” составила 48%, а в группе, получавших иммунотерапию — всего 36%. То есть, теория однозначно не подтвердилась.

На сегодня ведущие мировые рекомендации, основанные на доказательствах, гласят: «HLA — типирование, выявление цитотоксических антител против антигенов мужа и иммунотерапия не могут быть рекомендованы для обследования супружеских пар с невынашиванием беременности».

Это и понятно, учитывая то количество аллельных форм HLA-комплекса, о котором нам известно теперь. Реальное количество прервавшихся беременностей по иммунологической причине очень и очень мало. И даже если такой случай и был (хотя достоверно доказать его просто не возможно), это не является правилом для каждой беременности у данной пары. Поскольку вариантов комбинаций аллелей чрезвычайно много! И у следующего ребенка такая комбинация может быть даже очень благоприятной.

Так что, грустно наблюдать, как процветают не оправдавшиеся теории. И особенно если учесть, на основании каких анализов делают грандиозные выводы про HLA-совпадения. Практически невозможно провести полное HLA-генотипирование супругов, поскольку объем исследования был бы колоссален. Результаты, которые выдают в лабораториях, является очень приблизительным и очень усеченным вариантом типирования. Оценка совпадений генотипов супругов по таким результатам равноценна гаданию на кофейной гуще. И ладно бы ограничится громкой теорией про причину невынашивания, но главная опасность лишних анализов – лишнее псевдотерапевтическое вмешательство.

К началу 2000-х были детально проанализированы все иммунологические теории невынашивания и разные методы их коррекции. Вот окончательный вывод, основанный на многочисленных статистически достоверных исследованиях:

«Ни иммунизация лейкоцитами мужа, ни внутривенное введение иммуноглобулинов не увеличивает частоту родов у женщин с необъяснимыми повторными выкидышами. Такое лечение является дорогостоящими и имеет потенциально опасные побочные эффекты. Недопустимо подвергать женщин дополнительному чувству утраты, связанному с ложными ожиданиями от неэффективного лечения. Кроме того, лабораторные тесты, которые направлены на выявление показаний к иммунотерапии не имеют прогностического значения для исходов беременности и не должны применяться».

Давайте же прислушаемся к выводам, полученным тяжелым опытом других. Не будем наступать на те же грабли.

HLA и аллегрия

Еще одна ранняя гипотеза состояла в предположении, что любая иммунологическая реакция организма контролируется исключительно генетически. Но после многолетних исследований и успешного проекта по секвенированию генома человека приходится признать, что генетический контроль — лишь полдела.

Хотя следует учитывать связь между развитием аутоиммунных заболеваний и отдельными аллелями HLA-комплекса. Достоверно известно про ассоциацию целиакии с аллелями генов DQ2 и DQ8. А антиген В27 ассоциируется с такими заболеваниями как ювенильнй ревматоидный артрит, синдромом Рейтера и др. Научные исследования этого направления продолжаются, важно собрать как можно больше данных для статистической достоверности и, возможно, будут сделаны еще какие-то ценные открытия.

Но это научные цели. Что же до диагностической ценности таких исследований, следует понимать, что ассоциация HLA-аллеля указывает на определенную связь между ним и заболеванием, но это не тот случай, когда аллель прямо определяет данное заболевание.

Так, аллели DQ2 и DQ8, ассоциированные с целиакией, встречаются у 10% людей, а сама целиакия только 1,5% населения. Или, например, 90% людей, страдающих анкилозирующим спондилитом, имеют антиген В27, однако у 10% людей с этим заболеванием нет антигена В27, а у 5% имеющих данный антиген заболевание никогда не разовьется.

То есть, генетический анализ не способен дать окончательный ответ в случае диагностики аутоиммунных заболеваний. Да, такое исследование может быть одним из маленьких аргументов, который поможет врачу, но только вместе с множеством других анализов, не генетических.

Поэтому, если вас просят принят участие в проекте исследования, включающем в себя HLA-типирование, на которое вам надо потратить лишь свое время, но не деньги – соглашайтесь, внесите посильный вклад в науку. Если же вас направят на такой анализ за ваш счет, поинтересуйтесь у врача (может быть, даже не у одного) – а настолько ли важен результат для установления окончательного диагноза и для выбора тактики лечения.

Источник: https://letidor.ru/zdorove/hla-vseh-li-spaset-geneticheskiy-test.htm

Роль HLA в протекании беременности

Для полноценного вынашивания ребёнка антигены отца и матери должны различаться. Зародыш, сформированный в результате соединения родительских половых клеток, обладает специализированными антигенами, «чужими» для иммунитета матери. Организм женщины реагирует на новые клетки ребёнка включением особых механизмов, защищающих плод: синтезируются антитела-протекторы, подавляющие специализированные NK-клетки-киллеры. Если этого не происходит, последние начинают убивать зародыш, что приводит к прерыванию беременности.

Если антигены отца и матери совпадают, то ребёнок будет носителем антигенов идентичных материнским. В таком случае женский организм считает клетки зародыша своими, а значит, не запускает защитные механизмы для сохранности плода. Иммунитет воспринимает плод как некое опухолевое заболевание и пытается его уничтожить или приостановить деление клеток. В обычной жизни это спасает нас от многих заболеваний, но в этом случае становится причиной некроза в тканях зародыша и приводит к выкидышу.

Комплекс гистосовместимости оказывает влияние на сам процесс оплодотворения, прикрепление зародыша и вынашиваемость плода. Существует прямая зависимость: чем больше аллелей HLA-генов оказалось схожим у супругов, тем больше риск выкидыша. Около 35% пар с повторяющимися случаями выкидыша имеют по 2–3 совпадения. Если обнаружено четыре и больше сходных аллелей, то невынашиваемость и безуспешные попытки ЭКО будут почти во всех случаях.

Для полноценного вынашивания плода очень важно не только количественное совпадение у родителей, но и сами аллели HLA-генов у каждого из супругов. Так, в парах с тремя и более выкидышами при расшифровке результатов NLA-типирования выявлено увеличение числа некоторых аллелей: у женщин – DQB1 0301, 0501, 0602; у мужчин – DRB1 10, 12; DQA1 0102, DQA1 0301, 0102; DQB1 0501, 0602. При повторяющихся выкидышах уменьшается частота аллелей DRB1 03 и DQB1 0303 как у женщин, так и у мужчин, что говорит об их защитном эффекте на течение беременности.

Иммунотерапия при совпадении анализов в паре

Методы сохранения беременности при иммунологической идентичности родителей были придуманы несколько десятилетий назад. Один из способов — вшивание ткани отца беременной женщине. Иммунитет начинал атаковать не плод, а инородные ткани. В дополнение проводилась чистка крови и подавление иммунитета матери.

Иммунизация — самый распространённый метод борьбы с HLA-идентичностью супругов

Сейчас возможны другие варианты поддержания беременности и защиты плода. После получения результатов лечащий врач может порекомендовать использовать иммунизацию. Существует два вида иммунизации — активная и пассивная.

  1. При активной женщине вводятся концентрированные лимфоциты супруга. Таким образом, организм будущей матери постепенно учится узнавать клетки мужа. Некоторые исследования приводят данные о 60% положительных результатов при вовремя проведённой процедуре.
  2. Пассивная иммунизация проводится специальными препаратами иммуноглобулинов (Октагам, Интраглобин, Иммуновенин и др.) Начинается процедура до зачатия, длится два — три месяца. Затем прописываются поддерживающие беременность курсы. Этот метод используется при экстракорпоральном оплодотворении.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *